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      醫療器械全身毒性試驗詳解

      嘉峪檢測網        2021-10-30 16:14

      在標準GB/T 16886.11-2011的評估項目表中,包括急毒、亞急毒、亞慢毒和慢毒測試,其實這些測試都可以納入全身毒性測試的范圍,本標準涉及一般全身毒性評價。所以,小編今天將帶領大家弄清楚該標準要求,并了解如何開展全身毒性測試。

       

      全身毒性是醫療器械在使用過程中,由于產品或其材料的可瀝濾物產生的潛在不良作用。因為,這些可瀝濾物有可能通過吸收、分布及代謝,對與產品沒有直接接觸的組織或器官產生一般全身毒性作用。由于醫療器械及其材料和應用范圍種類繁多,使用的材料特性以及預期用途也會有很大差異, GB/T 16886.11-2011只是針對產品材料及其臨床應用,提出在全身毒性測試中要滿足的要求,在設計全身毒性試驗時要考慮到具體的方法學,適當的研究設計必須與器械材料的特性及其預期臨床應用相適應。

       

      醫療器械全身毒性試驗詳解

       

      02、GB/T 16886.11-2011全身毒性試驗重要術語和定義

       

      ?劑量效應:個體或群體研究對象中,劑量與特定生物學反應程度之間的關系;

      ?急性全身毒性:在24h內一次、多次或連續接觸試驗樣品后在任何時間內發生的不良反應;

      ?亞急性全身毒性:在24小時至28天內,多次或連續接觸試驗樣品后發生的不良反應。其中,亞急性靜脈內研究通常定義持續治療時間為24小時至14天;

      ?慢性全身毒性:在重復或連續接觸試驗樣品后,測試個體在絕大部分壽命期內發生的不良作用。慢性全身毒性研究通常持續6至12個月;

      ?亞慢性全身毒性:在重復或連續接觸試驗樣品后,測試個體在部分壽命期內發生的不良作用。亞慢性毒性研究在嚙齒類動物中,持續時間通常為90d,其他物種,則不超過其壽命期的10%。亞慢靜脈注射研究一般規定接觸時間為14d-28d。

       

      03、全身毒性測試的基本考慮

       

      總原則

      ?測試的總原則是要基于器械接觸方式和接觸周期,選擇適宜試驗;

      ?應在在最終產品,或是來源于最終產品的有代表性組成成分上進行試驗,反映生產及相關處理過程產生的影響;

      ?當考慮動物試驗時,要符合ISO 10993-2中規定的關于動物福利的要求。

       

      動物種屬選擇、狀況和飼養

      ?對于醫療器械的急性經口、靜脈、皮膚和吸入研究,首選小鼠或大鼠,皮膚和植入研究可選擇家兔。當進行一系列不同持續時間的全身毒性研究時,首選采用同一種動物種屬和動物品系,以排除不同物種間的差異產生的影響;

      ?測試應使用已知來源、且具有確定的微生物狀況及健康繁殖的年輕成年動物。在研究開始時,同性別動物的體重變化不應超過平均體重的±20%。如果使用雌性動物時,應確認其為未經產且未懷孕狀態;

      ?飼養管理是另外一個不可忽視的重要因素。試驗前和試驗周期內動物應適應實驗環境,控制好環境條件(如墊料、溫度、濕度),并使用適當的動物飼養護理技術(如調整飼料成分),才能獲得有效的測試結果。

       

      劑量組大小和數目

      ?每劑量組動物數量取決于研究目的,應根據試驗周期增加動物樣本數量,以獲得足夠的數據用于生物學評估。

      ?考慮動物福利,建議使用的最小樣本數量,具體見下表,給出了推薦接觸途徑的最少動物數量。

       

      推薦的劑量組最少動物數量

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      暴露途徑、劑量及頻率

      ?醫療器械或其可瀝濾物與人體的接觸途徑有很多,在選擇暴露途徑時,要盡可能與臨床使用保持一致。常用的暴露途徑包括:皮膚接觸、植入、吸入、肌肉注射、腹腔注射、靜脈注射、口服以及粘膜接觸等;

      ?在選擇暴露劑量時,應全面考慮體重/表面積、給藥速度、給藥次數和頻率、樣品理化和生物學性質等因素的影響。該標準在附錄B列舉了不同途徑單次給樣劑量的最大值,具體推薦值見下表;

      ?暴露頻率應基于樣品臨床相關性。例如,在急性全身毒性測試中,動物應在24小時內接受單次或多次給樣;而在重復暴露測試中,動物要每天給樣,每周七天持續測試。如果選用其他方案,若評估后是合理的,也同樣可以接受。

       

      試驗樣品接觸最大劑量體積

      醫療器械全身毒性試驗詳解

       

      臨床觀察

      ?根據毒性反應性質、嚴重程度、毒性反應速度和恢復期來確定臨床觀察頻率和間隔時間;

      ?在研究的早期階段,特別是急性毒性,需要增加觀察頻率。對于一般的臨床觀察而言,每天至少一次全面觀察動物存活情況和臨床反應。

      ?應系統記錄觀察到的現象,并保留每只動物的觀察記錄;

       

      病理學

      ?臨床病理學研究,通常會從血液學、臨床生化分析和尿液分析參數進行分析評估;

      ?大體病理學:對動物的尸體進行詳細檢查和臟器稱重;

      ?組織病理學:將動物器官和組織,置于適當的固定液中進行完整組織病理學檢查。

       

      急性全身毒性試驗

      醫療器械全身毒性試驗詳解

       

      重復接觸全身毒性試驗(亞急性、亞慢性和慢性全身毒性)

      醫療器械全身毒性試驗詳解

       

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