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      質量源于設計在美國復雜仿制藥監管中的應用

      嘉峪檢測網        2021-10-30 21:36

      美國現行的仿制藥審評體系是自 1984 年頒布的《Hatch-Waxman 法案》確立的。該法案對仿制藥的規定,主要針對結構相對簡單的小分子藥物,并沒有將復雜仿制藥考慮在內,全球也尚無一致的復雜仿制藥監管和評價共識 [1]。美國 FDA 致力于此類仿制藥的科學評價研究,倡導將“質量源于設計 (Quality by Design,QbD)”理念應用于復雜仿制藥監管,監管路徑已逐漸明晰。

       

      1 復雜仿制藥的定義及分類

       

      仿制藥需要證明與參比制劑藥學等效( pharmaceutical equivalence,PE)和生物等效(bioequivalence,BE) 才能獲批上市,研發難度因參比制劑而異。復雜仿制藥是復雜參比制劑的仿制版本。因復雜藥物理化特性難以被完整表征,血漿藥代動力學參數也難以確定藥物吸收程度和速度,復雜仿制藥的研發和技術審評給監管機構帶來了新的挑戰。復雜藥物按活性成分來源分為生物制品和非生物制品 [2],監管機構對這兩類藥物的上市許可確立了各自獨立的申請路徑。本文只討論通過簡略新藥申請 (abbreviated new drug application,ANDA) 途徑提交的非生物復雜仿制藥[藥研公眾號整理排版]。

       

      《仿制藥使用者付費法案》(Generic Drug User Fee Act,GDUFA) 要求 FDA 和仿制藥生產商遵守某些要求和承諾,詳細內容記載在立法隨附的《GDUFA 承諾書》中 [3]。FDA 在 2016 年 5 月 12日發布《GDUFA Ⅱ承諾書》,承諾在 GDUFA Ⅱ期間通過將復雜藥物分類促進復雜仿制藥監管。依據復雜藥物的類別劃分復雜仿制藥的類別,包括 :①具有復雜活性成分的產品,如肽、高分子化合物、活性藥物成分 (active pharmaceutical ingredient,API) 復雜混合物和天然來源成分 ;②具有復雜給藥途徑的產品,如乳膏或凝膠等局部作用藥物 ;③具有復雜劑型 / 制劑的產品,如脂質體、膠體和混懸液 ;④復雜藥械組合產品,如腎上腺素自動注射器和鼻用氣霧劑 [ 4]。為保證復雜仿制藥的安全性和有效性,制藥企業和監管機構應當合作解決監管挑戰,探索更合適的監管路徑。

       

      2 復雜仿制藥監管的必要性

       

      1984 年頒布的《Hatch-Waxman 修正案》確立了仿制藥的審評框架,但當時大多數藥物都是結構相對簡單的小分子藥物,通常很容易通過傳統方法(如 BE 研究等 ) 進行描述和評價。多數情況下,一種藥物的活性與它進入血液的速度及其在血液中停留的時間直接相關,所以該藥物可能會對其作用部位產生預期的效果。與之相比,復雜藥物因其配方和活性成分復雜,通常不易配制和生產。而且,這類藥物通常直接作用于局部組織,而非通過血液中的藥物濃度發揮作用,包括直接作用于肺部的吸入藥物,直接作用于皮膚的局部貼劑,或作用于眼部表面的滴眼液。這些不同劑型藥物的治療效果并不一定與其在血液中藥物濃度有關,而且通過血液也難以檢測出結果,因此傳統上常用于評價仿制藥并證明其與參比制劑等效的比較簡單的度量指標難以適用于這類藥物 [5]。

       

      自從《Hatch-Waxman 法案》頒布后,有關仿制藥質量以及 BE 評價方面的法規至今基本沒有重大變化 [6]。然而,用于治療疾病的藥物卻越來越復雜,支撐普通仿制藥安全性和有效性的研究已無法作為復雜仿制藥與參比制劑治療等效 (therapeutic equivalence,TE) 的證據,至少就公共領域中已經成熟的仿制藥開發經驗而言,開發和評估潛在的復雜仿制藥具有挑戰性 [7]。成功“仿制”一種復雜藥物意味著高價值回報,但多數企業因成本和技術限制放棄仿制,FDA 通過發布技術指南盡可能地為復雜仿制藥開發提供更加科學的指導和監管透明度以增加企業研發的信心和積極性。復雜仿制藥將為患者提供重要的治療方法,而且 FDA 認為它們對仿制藥行業經濟健康運行的影響也會越來越大,會不斷推出其他新政策以加強復雜仿制藥監管。

       

      3 復雜仿制藥監管進程

       

      吸入和鼻用藥品是復雜藥械組合產品,2003年 4 月,FDA 頒布了《鼻用氣霧劑和鼻用噴霧劑的生物利用度和生物等效性研究行業指南》,為在 ANDA 下證明復雜藥械組合產品 BE 提供了建議 [8]。此后有多項針對復雜藥械組合產品的指南陸續頒布,如 2006 年的《新型組合產品的早期開發考慮》、2017 年的《ANDA 藥械組合產品比較分析與相關的人為因素研究行業指南草案》和《評估 ANDA 透皮和局部給藥系統的刺激性和致敏性行業指南草案》等。隨著新型脂質表征和修飾技術的發展,各種脂質體被開發為藥物遞送系統,FDA在 2010 年 2 月發布了鹽酸阿霉素脂質體注射液的BE 指南草案,這是促進脂質體仿制藥研發的第一個 BE 指南。2015 年,FDA 又發布《脂質藥品 :化學、生產和控制 ;人類藥代動力學和生物利用度 ;標簽文件》(Liposome Drug Products: Chemistry, Manufacturing, and Controls; Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation)[9],進一步促進脂質體仿制藥的開發。在 2012 年之前,FDA 對復雜 API 的研究比較有限,只集中在鮭魚降鈣素和依諾肝素等少數藥品上。2012 年,美國的肽類藥物市場不到 110 億美元,到 2016 年已增長到 180 億美元以上 [10]。FDA 對產品越了解越能更好地對其監管,《2013—2017 財年的監管科學報告 :復雜混合物和肽》(FYs 2013-2017 Regulatory Science Report: Complex Mixtures and Peptides) 總結了 FDA 的內部研究和外部合作研究活動,提高了FDA 對復雜 API 的理解 [11]。

       

      此外,FDA 前局長 Scott Gottlieb 在任期間高度關注仿制藥監管,特別是高技術壁壘的復雜仿制藥 [12]。為解決仿制藥開發過程中遇到的相關問題,FDA 于 2015 年發布《與仿制藥開發有關的書面咨詢》,2017 年發布《FDA 與復雜產品 ANDA申請人之間的正式會議指南草案》,加強 FDA 與仿制藥企業的溝通交流。2017 年,FDA 宣布了《藥物競爭行動計劃》(Drug Competition Action Plan,DCAP),最大限度地提高復雜仿制藥的科學性和監管透明度,以促進復雜藥物的仿制藥競爭。為了促進仿制藥的供應并協助仿制藥行業確定最合適的藥物開發方法和產生支持 ANDA 批準所需的證據,FDA 根據科學研究結果定期發布產品特定指南(Product-Specific Guidances,PSG)。2019 年,FDA發布了 269 份復雜仿制藥產品特定指南,收到了105 份產品開發和 ANDA 提交前會議請求,舉辦了多次關于“復雜仿制藥開發”的公共研討會,以加速復雜仿制藥的批準上市。在 FDA 和仿制藥行業的共同努力下,FDA 在 2019 年批準了 110 個復雜仿制藥,占仿制藥批準總量的 11% [13]。

       

      4 復雜仿制藥監管增強路徑

       

      FDA 將已成熟的書面咨詢途徑應用于復雜仿制藥監管,加強企業與 FDA 關于仿制藥開發問題的溝通交流。FDA 藥品評價與研究中心 (Center for Drug Evaluation and Research,CDER) 下的仿制藥辦公室 (Office of Generic Drugs,OGD) 中的研究和標準辦公室 (Office of Research and Standard) 將審評包含復雜藥物或藥械組合產品問題的書面咨詢 [14]。當書面咨詢無法解決申請人問題時,為幫助復雜仿制藥申請人提交更完整的申請,促進更有效的 ANDA 審評流程,2018 年,GDUFA Ⅱ授權FDA 為復雜仿制藥建立 ANDA 前 (pre-ANDA) 會議的新機制,作為復雜仿制藥監管的增強路徑 [15]。

       

      此外,2020 年 8 月 1 日,FDA 向馬里蘭大學和密歇根大學授予了為期 5 年 (2020 年 8 月 1 日至2025 年 7 月 31 日 ) 的贈款,以建立復雜仿制藥研究中心 (Center for Research on Complex Generics,CRCG)。該中心旨在加強與仿制藥行業的研究合作,以進一步實現 FDA 的使命,即增加獲得安全有效的仿制藥的機會。FDA、非仿制藥行業和利益相關者之間將通過協作研究,培訓和資源交換來實現這一目標。CRCG 致力于通過提供以下服務來支持仿制藥和其他利益相關方 :合作研究和培訓、網絡研討會、講習班實驗室項目、復雜仿制藥學者計劃,以及其他倡議。此類首創的前沿中心將激發創新對話,傳播當前對復雜產品和規范的理解,并產生支持 FDA 通過增加獲得安全有效的仿制藥來促進和保護公共衛生使命的新知識 [16]。中心可以促進關于新的已被證明難以實施的復雜分析方法的培訓,或者幫助發起人 (sponsor) 提高其建模和仿真技能。CRCG 可以連接多家企業的研究實驗室進行方法測試或其他項目,這些都是 FDA 無法獨自做到的。FDA 有一個或兩個實驗室,而每家企業都有自己的實驗室。如果各方愿意協作,那么實驗室的數量將十分充足。復雜仿制藥學者計劃將嘗試讓更多的藥學專業的學生參與復雜仿制藥研究。中心還計劃舉辦年度活動,學生團體將為復雜產品科學問題提供解決方案。

       

      5 QbD 理念促進復雜仿制藥監管

       

      5.1 相關理念介紹

       

      5.1.1 QbD

       

      藥品質量是最重要的因素,ICH 質量指導原 則 Q8 藥物研發(ICH Quality Guidelines Q8 Pharmaceutical Development,ICH Q8) 由此納入一個新的概念——QbD。QbD 是一種基于科學和質量風險管理,以預定目標為始并強調產品和工藝理解與工藝控制的系統開發方法,有助于將質量設計到產品中,而不僅僅是對最終產品進行測試,但前提是必須增加對產品和生產工藝的理解和控制 [17]。QbD 強調“以終為始”,應當首先界定目標產品質量概況 (quality target product profile,QTPP),再從 QTPP 中確定關鍵質量屬性 (critical quality attributes,CQA),以此逐步實現預定目標。QTPP可以根據原研藥說明書、質量標準和參考文獻信息得以確定 [18]。從 QTPP 中選擇 CQAs 的標準基于未滿足該質量屬性時對患者造成傷害 ( 安全性和有效性 ) 的嚴重程度 [19]。在藥品開發過程中應當重點關注那些可能因為處方或制造工藝變化而受到影響的CQA[藥研公眾號整理排版]。

       

      實施 QbD 的目的不是避免生產過程中的偏差,而是建立一種可以在一定范圍內調節偏差以保證產品質量穩定性的生產工藝。在 ICH 及 FDA 近年發布的相關技術要求和指南中多已貫徹 QbD 理念,如 2006 年的 ICH Q8,2009 年的 ICH Q8(R2),2011 年的《ANDA 的質量源于設計 :以改良釋放劑型為例》以及 2016 年的《2016 財年監管科學報告 :局部作用的口服吸入和鼻用藥品》。FDA 的OGD 在 2013 年初即要求申請人按照 QbD 要求提交 ANDA 申報資料,根據 QbD 理念準備的申請資料將包含更多的開發信息,使 FDA 對企業的產品申請更加了解。

       

      5.1.2逐步遞進的比較研究策略

       

      復雜仿制藥的等效性標準涉及三個方面 :一是PE,由于參比制劑的復雜性,其仿制藥的 PE 既要考慮組成又要考慮結構 ;二是 BE,復雜仿制藥的BE 具有多重標準;三是 TE,在 PE 和 BE 的前提下,根據標簽規定條件給藥,可以預期其與參比制劑具有相同的臨床療效和安全性,可臨床替代參比制劑。根據國家藥品監督管理局 2019 年 11 月 5 日頒布的《化學藥品注射劑 ( 特殊注射劑 ) 仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》( 征求意見稿 ) 所述,由于藥物制劑組成和結構復雜,為降低等效的不確定性,應當基于產品特征,考慮采用從證明 PE、BE到臨床 TE 的逐步遞進的比較研究策略。所謂逐步遞進策略是首先進行仿制藥與參比制劑的藥學和非臨床的全面比較研究;然后進行人體 BE 比較研究;必要時再開展臨床研究 [20]。如果藥學研究和 / 或非臨床研究結果高度一致,則 BE 試驗一次性通過的概率很大。若結果顯示仿制藥與參比制劑不一致,建議重新比對仿制藥與參比制劑的 API、輔料和劑型等藥學參數的相同性,避免因后續 BE 偏差較大而浪費時間和資源。

       

      5.1.3逆向工程

       

      QbD 的前提是利用逆向工程對原研藥進行充分表征,隨后進行 PE 設計,開發有效的生產工藝,并開展關鍵批次 BE 研究。在 PE 方面,提升仿制藥與參比制劑的處方相似程度,將增加開發出穩定性較好、與參比制劑生物等效的藥物的機會。逆向工程有助于實現復雜仿制藥與參比制劑處方定性和定量相同。在 QbD 理念下,參比制劑的定量信息有助于識別藥物的 CQA,從而進行更有效的實驗設計。但是,原研企業一般只公開其藥品處方的輔料種類,并不提供輔料用量。仿制藥研發企業可以運用逆向工程技術,結合元素分析法 ( 通過檢測元素迅速確定關鍵輔料用量 ) 和重量法 ( 溶解制劑后過濾測定不溶性輔料的重量 ) 明確原研藥的輔料用量 [21]。輔料組成和用量的明確將有助于仿制藥與原研藥藥學等效和生物等效,從而提高仿制藥的質量。

       

      5.2 QbD

       

      理念應用于各類復雜仿制藥研發仿制藥開發難度因參比制劑而異,應當對復雜仿制藥分類審評。目前,GDUFA Ⅱ將復雜藥物分為 4 類,即具有復雜活性成分、復雜給藥途徑、復雜劑型 / 制劑的產品以及復雜藥械組合產品。應根據各類復雜制劑的 CQA 評估仿制藥的生物等效性,例如,肽類混合物需額外考慮產品的生物學特性,計量氣霧劑需額外研究產品的給藥裝置器械性能,貼劑需額外研究產品的粘附性和致敏性,乳膏需額外研究產品的黏度和延展性以及脂質體需額外研究考慮產品的釋藥機制等。

       

      5.2.1復雜活性成分

       

      復雜活性成分產品包括肽、高分子化合物、API 復雜混合物以及天然來源成分產品,覆蓋多種治療領域,開發此類藥物及其仿制藥已成為行業擺脫同質化競爭的重要策略。以仿制肽類產品為例,對于具有特定氨基酸序列的肽類產品,活性成分相同是仿制的關鍵,仿制的挑戰性可能在于生產中無意引入雜質,影響擬用仿制藥的安全性 [22]。不管肽類產品是通過重組還是合成方法生產,都可能含有來源于產品貯存過程中降解形成或生產方法引入的雜質。此外,氨基酸多為手性分子 ( 甘氨酸除外 ),在肽合成的過程中不可避免存在消旋化的可能 [23],因此應對多肽合成中的氨基酸消旋化以及非對映異構體雜質進行研究和控制。肽相關雜質通常具有與藥物本身相似的序列,難以檢測、分析和控制。FDA 建議申請人采用靈敏且高分辨率的分析程序來檢測和鑒定擬議仿制合成肽中的有關雜質,例如液相色譜 - 質譜 (LC-MS) 聯用儀 [24]。

       

      醋酸格拉替雷 (glatiramer acetate) 是包含 L- 谷氨酸、L- 賴氨酸、丙氨酸和 L- 酪氨酸的肽混合物,通過分析方法學對其復雜性進行精確表征是一項挑戰 [25]。FDA 承認,雖然沒有單一的理化或生物學表征技術可以對醋酸格拉替雷完全表征,但可以結合多角度光散射 (AFFFMALS)、核磁共振 (NMR) 和 LC-MS 等一系列科學方法,使仿制藥與參比制劑制備方案、理化性質 ( 每種氨基酸的含量和光學純度、分子量分布、光譜指紋等 )、聚合和解聚的結構特征 ( 肽混合物中的氨基酸以肽鍵相連,因此需將肽鏈解聚并將氨基酸純化,才能得到氨基酸的結構和定量信息 ) 和生物測定結果一致?;钚猿煞趾徒Y構的相同性是此類藥物成功仿制的關鍵,這些方法的結合已成功應用于表征和評估各種仿制醋酸格拉替雷的申請。

       

      5.2.2復雜給藥途徑

       

      復雜給藥途徑產品指在局部作用 ( 如皮膚 ) 后發揮療效的非口服產品,包括乳膏和凝膠等局部制劑。美國 FDA 對經皮給藥的局部制劑仿制藥的評價要求因具體品種而異,但一致的評價標準是證明仿制藥與參比制劑 BE,通常用體外和體內 2 種方案來證明,滿足下列條件時可采用體外研究替代局部給藥制劑的體內研究。①仿制藥與參比制劑的處方需滿足定性 (Q1) 與定量 (Q2) 相同。為了證明PE,首先確保處方組成相同 [26],處方組成信息可從參比制劑說明書、專利及其他文獻資料獲得,Q1相同較易實現 ;然后通過逆向工程手段及專利信息確定輔料的用量范圍,Q2 要求輔料的用量 ( 或濃度 ) 差異應在 ±5%以內 ;②與參比制劑的理化特性(physicochemical characterization) 具有可比性 ;③與參比制劑的體外釋放速率具有可比性。

       

      局部制劑需在 Q1 和 Q2 的基礎上滿足 Q3 的要求,即仿制藥與參比制劑在含有相同用量的相同組分的基礎上具有相同微觀結構。生產工藝可能對制劑的微觀結構產生較大影響,因此,仿制藥產品工藝開發的目標是實現與參比制劑相同的結構特征,從而確保與參比制劑相同的 CQA,包括外觀性狀、基質 (o/w 或 w/o)、多晶型、粒度、pH 值、乳滴大小與分布、物理穩定性、黏度、黏彈性、流變學特性等。通常黏度、黏彈性、鋪展性等流變學性質對外用皮膚給藥的療效和順應性有重要影響 ;乳滴大小和均勻性與乳膏物理穩定性直接相關 [27],這些關鍵指標均需采用適宜的方法進行考察。

       

      5.2.3復雜劑型 / 制劑

       

      復雜劑型 / 制劑包括脂質體、膠體和混懸液等非口服產品。以脂質體為例,隨著新型脂質表征和修飾技術的發展,各種脂質體被開發為藥物遞送系統,其設計應當根據藥物的預期用途進行調整 [28]。運用 QbD 理念將有助于理解脂質體開發過程中的變異性來源,從而制定可提高最終產品質量的有效方法 [29]。脂質體的制備工藝較復雜,一些 CQA 是脂質體質量審評中的常見痛點,包括粒徑、脂質降解物和體外釋放等。

       

      粒徑 :脂質體的粒徑和粒徑分布影響藥物的生物分布和藥代動力學,通常是決定藥物有效性的關鍵因素。此外,因仿制藥和參比制劑的理化屬性一致,其平均粒徑和粒徑分布通常處于相似的范圍,但可能因所用技術和儀器不同而導致粒徑參數差異。

       

      脂質降解物:脂質體產品的完整降解特征通常不能完全確定。

       

      體外釋放 :脂質體產品的表征應當包括體外測試,使脂質體在合適的模擬生理介質中順利釋放藥物。體外試驗有助于理解產品的體內行為。關注脂質體產品成分、CQA 的識別和表征,以及在產品開發過程中采用適當的控制措施將會實現預期的產品質量和體內性能。

       

      以鹽酸阿霉素脂質體注射液為例 [30],除了定性 (Q1)/ 定量 (Q2) 相同要求外,FDA 還建議證明脂質體 CQA 的等效性,例如表面修飾、表面電荷、載藥量、藥物釋放機制、游離藥物、脂質含量及脂質降解產物、脂質相變溫度以及粒徑分布等 [31]。脂質體性質的改變可通過影響脂質雙層的穩定性、體內釋放的位置和包封藥物的釋放速率來改變阿霉素脂質體的體內行為。

       

      5.2.4復雜藥械組合

       

      復雜藥械組合產品包括自動注射器和定量吸入器等,開發此類產品的仿制藥可能比典型藥品更具挑戰性,不僅要理解活性成分與非活性成分之間的復雜相互作用,還要理解器械的設計和特征,體外表征是建立產品性能最敏感的方法,表征有助于更好地理解仿制藥開發的關鍵特征。鼻用組合產品的性能取決于許多因素,例如制劑、給藥裝置設計特征和用戶界面 ( 人 - 械交互,使用者能夠方便有效率地操作產品 )[32]。制劑因素包括藥物的理化性質以及輔料的組成和用量。此外,FDA 將考慮最終用戶是否可以使用仿制藥組合產品替代參比制劑,而無需醫療保健提供者的任何其他干預或在使用前無需任何額外的培訓。

       

      以氣霧劑為例,氣霧劑通常由制劑、容器、閥門、傳動裝置 ( actuator)、防塵蓋,相關附件和保護性包裝組成,與藥物共同構成藥品。當試驗制劑使用與參比制劑相同品牌和型號的器械 ( 特別是計量閥或泵以及傳動裝置 ) 時,基于體外試驗的等效性概率最大。如果不可行,FDA 建議閥門、泵和傳動裝置在所有關鍵尺寸上盡可能接近參比制劑的尺寸 [33]。具體而言,6 項體外測試包括單噴含量、液滴粒徑分布、小顆粒液滴中的藥物、氣霧模式、氣霧幾何形狀和啟動,這些測試表征了氣霧劑的關鍵性能,被認為是證明等效性的必要條件 [34]。

       

      6 應用 QbD 理念所涉及的研發和審評工具

       

      6.1 過程分析技術

       

      為了使 QbD 輕松應用于制藥領域,需要使用各種工具,即試驗設計 (design of experiment,DoE)、風險評估 (risk assessment) 和過程分析技術(process analytical technology,PAT) 等,這些工具主要應用于關鍵參數的識別和設計空間的定義 [35]。其中,DoE 是統計學工具,研究試驗數據的獲得以及科學分析和處理試驗數據與結果的方法。PAT被定義為“一種通過及時檢測 ( 即在生產過程中 )API 和中間體以及最終產品的關鍵質量和性能屬性來設計、分析和控制生產過程的系統,目的是確保最終產品的質量”。通過在線獲取技術和物料參數,PAT 可在不間斷地實時監測制藥過程中發揮作用 [36]。為了成功實施 PAT,藥物制劑和生產過程的設計與優化分 3 個步驟 ( 即設計、分析和控制 )并運用 4 種工具 :①多變量數據采集和分析工具 ;②過程分析工具 ;③過程控制工具 ;④持續改進和信息管理工具。此外,PAT 還可以結合光譜、色譜和質譜等方法檢測產品,以促進 QbD 理念的應用。

       

      6.2 生理藥代動力學模型

       

      為了在藥物開發中實施 QbD,研發人員需要能將藥品特性與體內性能聯系起來的工具,涉及體外釋放機制和與藥物吸收有關的生理學以及模擬體內釋放特性的計算機模型已成為促進 QbD 實施的潛在工具 [37]。生理藥代動力學 (physiologically based pharmacokinetics,PBPK) 模型由多個對應于機體不同組織器官的房室組成,藥物以血液流動為轉運動力,并遵循質量平衡原理進行藥物在體內的代謝過程。FDA 大力提倡在仿制藥研發和審評中應用PBPK 建模和模擬 [38]。

       

      FDA 科學家與外部專家合作開發、評估和改進了 PBPK 模型。2019 年 6 月 13 日,美國 Certara公司宣布,PBPK 模擬技術 Simcyp 被 FDA 用于證明復雜仿制藥的 BE[39]。PBPK 模型有助于參比制劑表征,建立目標產品質量概況以及確定 CQA[40],以明確復雜仿制藥與參比制劑在質量屬性上的差異。此外,根據 PBPK 改進的皮膚吸收模型 MPML MechDermA 用于評估經皮膚吸收的藥物的 BE,以應對局部作用仿制藥研發的挑戰 [41]。在 2019 財年,FDA 利用 PBPK 模型定量描述了透皮藥物,促使仿制藥Voltaren®(雙氯芬酸鈉 )1%局部用凝膠的批準,用于緩解與骨關節炎相關的疼痛。

       

      7 啟示

       

      美國關注復雜仿制藥研發和審評,大力倡導應用 QbD 和逆向工程等理念,以提高仿制藥研發質量和效率。復雜仿制藥覆蓋范圍較廣,其 PE 和 BE標準也較復雜,為促進研發和審評,應先將復雜仿制藥分類,再根據類別特點和參比制劑 CQA 評估仿制藥等效性。在 QbD 理念中,由于對產品和工藝的理解更加透徹,仿制藥企業可大大減少批次失敗的情況,藥品監管機構也將對產品質量充滿信心 [42]。同時,書面咨詢、Pre-ANDA 會議以及復雜仿制藥研究中心加強了 FDA 與仿制藥企業之間的溝通交流和協作。FDA 可以在產品研發早期就介入,協助企業推進復雜仿制藥研發和上市。復雜仿制藥雖然組成和結構復雜,但有工藝路線可循就有仿制的方向,先透徹理解參比制劑的特性,再從源頭處進行高質量仿制。QbD 理念將研發、審評、生產及監管等多個過程進行了整合,為從根本上提高藥品質量奠定了科學基礎,為藥品監管提供了新的理念和手段。此外,逆向工程可以將潛在問題 ( 例如 CQA、穩定性和測試仿制產品的效率 ) 降至最低,進一步促進了復雜仿制藥的研發。復雜仿制藥有很大的臨床價值和發展空間,監管機構應與行業合作以促進復雜仿制藥的研發和批準,使患者及時獲得高質量和可承擔的藥物。

       
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      來源:中國醫藥工業雜志

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