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      中藥藥學研究技術指導原則體系介紹

      嘉峪檢測網        2021-10-30 21:43

      摘要  Abstract

       

      本文通過回顧中藥注冊管理法規和中藥藥學研究技術指導原則的發展歷程,介紹了中藥藥學研究技術指導原則評價體系,總結中藥藥學研究的基本要求和基本原則,以期對業界同仁有所幫助。

       

      This article reviews the development history of regulations on traditional Chinese medicine (TCM) registration and CMC (chemistry, manufacturing, and controls) Guidances for TCM. The authors introduce the evaluation system for TCM CMC Guidances, and summarize the basic requirements and principles regarding CMC for TCM, hoping to provide support for the industry.

       

      關鍵詞  Key words

      中藥藥學;指導原則;中藥注冊管理

      CMC for traditional Chinese medicine; Guidance; TCM registration management

       

      自2015 年《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》頒布實施以來, 特別是2019 年10 月《中共中央 國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》的發布,國家藥品監督管理局藥品審評中心積極貫徹習近平總書記關于中醫藥發展的重要指示精神,全面落實黨中央、國務院以及國家藥品監督管理局的藥品審評審批改革要求,圍繞建立和完善符合中醫藥特點的注冊分類和技術評價標準體系開展工作,頒布了一系列中藥藥學研究技術指導原則。本文通過回顧中藥注冊管理法規和中藥藥學研究技術指導原則的發展歷程,介紹中藥藥學研究技術指導原則體系,探討總結中藥藥學研究的基本原則和基本思路,以期對業界同仁有所幫助,促進中藥產業的傳承創新和高質量發展。

       

      1 中藥注冊管理歷程

       

      1963 年,原衛生部、原化工部、原商業部聯合制定并發布《關于藥政管理的若干規定》,是新中國成立后首部綜合性的藥品監督管理法規,對藥品生產、新產品審批、藥品標準、成藥、藥品供應、藥品使用、藥品檢驗、毒藥、限制性劇藥、麻醉藥、特殊藥管理以及藥品廣告管理等一系列內容作了系統規定。1978 年, 國務院批準頒發了原衛生部制訂的《藥政管理條例(試行)》,這是新中國成立以來發布的藥品監督管理領域的第二個系統管理法規。1979 年,原衛生部與原國家醫藥管理局共同制定并頒布《新藥管理辦法(試行)》,該辦法對新藥的定義、分類、審批資料要求及臨床試驗手續等進行了較為全面的規定,明確了新藥由原衛生部審批。

       

      1985 年7 月,《中華人民共和國藥品管理法》正式施行,標志著我國藥品監督管理工作從此進入了法制化軌道。同年,原衛生部頒布《新藥審批辦法》等,明確新藥分成中藥、西藥和生物制品三部分,臨床試驗和生產審批分別由省級和國家衛生部門負責。1987 年,原衛生部對《新藥審批辦法》中有關中藥的若干問題進行了補充規定和說明。1988年,原衛生部發布《關于新藥審批管理若干補充規定》,并同時頒發了一系列臨床試驗指導原則。1989 年1 月,國務院批準了《中華人民共和國藥品管理法實施辦法》。同年12 月,原衛生部發布《中華人民共和國衛生部關于中藥新藥標準品、對照品有關問題的通知》。1992 年,原衛生部發布《關于藥品審批管理若干問題的通知》,再次對中藥相關的部分做了修訂和補充規定。

       

      1998 年原國家藥品監督管理局成立,1999 年修訂頒布實施《新藥審批辦法》,我國開始對新藥審評、審批統一歸口管理。2002年12 月,為適應修訂后的《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條例》,原國家藥品監督管理局頒布《藥品注冊管理辦法(試行)》,第一次明確提出了藥品注冊的法規概念,明確了管理方式、審評方式和審評技術要求的基本規范。2005 年、2007 年原國家食品藥品監督管理局兩次對《藥品注冊管理辦法》進行修訂、頒布。2008 年1 月,《中藥注冊管理補充規定》發布,進一步細化和明確關于中藥注冊管理的要求,突出了中藥復方制劑的注冊申報相關要求。

       

      2015 年8 月發布的《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》從管理思路、技術支持、政策支持等方面提出了藥品審評審批的總體改革方向[1]。為解決注冊申請積壓問題,提高藥品審評審批質量和效率,2015年11 月原國家食品藥品監督管理總局發布《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》,確定了關于藥品注冊審評審批的十項改革任務[2]。2016 年《中華人民共和國中醫藥法》的頒布,對促進中藥產業健康發展具有重要意義。2017 年10 月,由中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》,提出將加快藥品上市審評作為改革重點,建立完善符合中藥特點的注冊管理制度等[3]。為加快新藥創制研究,2018 年7 月國家藥品監督管理局發布《關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》,開始實施臨床試驗申請60 日默示許可制[4]。

       

      新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》指出,國家鼓勵運用現代科學技術和傳統中藥研究方法開展中藥科學技術研究和藥物開發,建立和完善符合中藥特點的技術評價體系,促進中藥傳承創新[5]?!端幤纷怨芾磙k法》和《中藥注冊分類及申報資料要求》優化了中藥注冊分類,豐富了中藥注冊申報的途徑。新的注冊分類進一步強調遵循中醫藥研究規律和以臨床價值為導向的藥物創新,更好地體現中醫藥特色[6-7]。

       

      2 中藥藥學研究技術指導原則的發展歷程

       

      2.1 中藥藥學研究技術指導原則的初步建立

       

      在2005 年以前,中藥藥學沒有單獨的針對性指導原則,僅有部分資料可以作為參考(表1)。其審評方式,在2001 年以前由專家審評,2001 年以后轉為由內部審評人員與專家共同開展審評,并且以內審為主。中藥藥學的審評工作主要依據相關審批辦法開展,即原衛生部發布的《新藥審批辦法》和《〈新藥審批辦法〉有關中藥部分的修訂和補充規定》,原國家藥品監督管理局頒布的《新藥審批辦法》和《藥品注冊管理辦法》(試行)。

       

      中藥藥學研究技術指導原則體系介紹

       

      藥品審評中心自2003 年啟動系統性的中藥藥學研究技術指導原則制定工作,并于2005 年開始陸續發布(表2)。由于中藥藥學研究無可直接借鑒的國際經驗,因此相關指導原則的結構體系和內容設置切實依據我國當時中藥研發與評價的現狀和實際水平,填補了指導我國中藥新藥藥學研究的技術空白。系列中藥藥學研究技術指導原則在鼓勵中藥創新,引導中藥研發科學化,以及推進評價規范化等方面起到了積極的作用。

       

      中藥藥學研究技術指導原則體系介紹

       

      2.2 中藥藥學研究技術指導原則體系構建

       

      2015 年至今是我國藥品注冊和藥品審評審批制度的改革時期。為研究如何完善符合中藥特點的中藥藥學研究技術評價體系,藥品審評中心深入中藥研發、生產和臨床一線了解實際情況,廣泛聽取業界意見和建議,就中藥藥學研究和評價所面臨的難點進行反復研討,凝聚業界共識,在此基礎上于2019 年起陸續啟動了系列指導原則的制修訂工作。2020 年10 月至2021 年4月,藥品審評中心共發布10 項中藥藥學研究相關指導原則[8-15](表3),基本形成了符合中藥特點的中藥藥學研究技術指導原則體系。

       

      中藥藥學研究技術指導原則體系介紹

       

      3 中藥藥學研究的基本要求和原則

       

      中藥藥學研究技術指導原則經歷了初步形成、逐步完善的發展歷程,基本構建了從藥材、飲片到制劑生產,從藥物研發到上市后研究的全過程指導原則體系。通過分析、研究已頒布的中藥藥學系列研究技術指導原則,現總結中藥藥學研究的基本要求和基本原則如下。

       

      3.1 遵循中醫藥理論和尊重傳統用藥經驗

       

      中藥制劑研究是基于中醫藥對生命、健康、疾病的認識,是以既往古籍及現代文獻記載以及實際臨床應用過程中的研究探索和經驗積累為基礎的。中藥制劑研究既要遵循中醫藥理論,尊重中醫藥傳統經驗和特色,又要遵循藥品研究的一般規律,利用現代研究成果,在分析處方組成和各藥味之間的關系、各藥味所含成份的理化性質和藥理作用的基礎上,結合藥材、飲片的傳統經驗和技術,制劑工藝和生產實際、環保節能等要求,綜合應用相關學科的知識,采用合理的試驗設計和評價指標,開展相關研究。

       

      《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則(試行)》《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥質量研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥質量標準研究技術指導原則(試行)》《中藥生物效應檢測研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥研究各階段藥學研究技術指導原則(試行)》等指導原則,體現了遵循中醫藥理論和尊重傳統用藥經驗的基本要求和原則[8-13]。

       

      3.2 基于“質量源于設計”的全過程質量控制思路

       

      基于賦予與影響中藥復方制劑質量因素較多的特點,在最初確定研發目標時就應根據中醫藥理論、中醫臨床應用經驗進行質量設計賦予。針對中藥復方制劑產品形成過程中與質量有關或需要進行質量控制的因素進行設計與控制,以“質量源于設計”的思路和理念,開展包括從藥材基原、種植或養殖、采收、炮制加工到中藥制劑的生產、檢驗、貯存等的多環節、全過程質量控制研究,體現中藥復方制劑臨床應用的有效性和安全性。中藥復方制劑" 質量源于設計" 要做到既重視產品研發設計時的質量賦予,又重視產品生產的全過程控制,重視依據產品質量特性研究所確定的質量標準的檢驗控制,從而對中藥復方制劑起到切實的質量控制[16-17]。

       

      《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則(試行)》《中藥均一化研究技術指導原則(試行)》《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥質量研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥質量標準研究技術指導原則(試行)》等指導原則體現了基于中藥制劑研究設計的需要開展藥材、飲片、生產等全過程質量控制、研究設計的理念[8-11]。

       

      3.3 加強源頭控制的中藥制劑質量研究

       

      由于成份復雜、作用機制不清楚,中藥復方制劑的質量控制一直都是難點和重點。作為生產起始原料的中藥材,因其自然屬性而使得中藥制劑質量控制難度加大,一定程度上影響制劑質量一致性?;谥兴幮滤幯芯吭O計的需要,重視對中藥材/ 飲片、關鍵中間體、制劑、輔料、包裝材料/ 容器全過程控制的質量研究,建立健全符合中藥特點的質量控制體系,保證中藥新藥質量穩定可控,提高中藥制劑質量。中藥制劑的研究設計、中藥材質量、飲片炮制加工以及中藥制劑生產過程控制是影響中藥制劑質量的關鍵因素,也是中藥制劑質量控制的源頭[18-19]。

       

      上述系列指導原則闡明了從源頭滿足制劑質量控制的需要,加強對作為中藥制劑原料的藥材、飲片的質量控制,加強和促進對中藥制劑生產過程的質量控制,才能最終保障中藥制劑的質量[8-11]。

       

      3.4 以質量穩定均一為目標的工藝研究

       

      遵循中藥復方制劑的研發特點和規律,充分尊重傳統用藥經驗,利用好實踐中所積累的相關信息和數據,在既往實際應用的基礎上進行工藝研究,實現中藥復方從臨床用藥經驗到中藥制劑的有效轉化。以“質量源于設計”的思路和理念開展中藥復方制劑質量控制研究,對賦予與影響中藥復方制劑質量的影響因素進行設計與控制。在工藝研究中盡量采用可以體現中藥復方整體質量特征的評價指標和方法,盡可能全面、客觀地反映不同工藝條件對藥物質量的影響[20]。鼓勵采用符合產品特點的新技術、新方法、新輔料。以中藥制劑批間質量穩定為目標, 在符合生產質量管理規范的前提下, 可根據制劑特點開展投料用原料質量的均一化研究。

       

      上述指導原則闡釋了構建從藥材、飲片到制劑生產的全過程質量控制體系,建立符合中藥特點的質量標準體系,以保證中藥制劑質量穩定可控[8-11]。

       

      3.5 符合中藥特點的上市后變更研究

       

      鑒于中藥制劑特點,上市后變更是中藥制劑產品質量提高和保證均一穩定的重要途徑,是不斷進行質量設計賦予、質量完善的過程,對中藥制劑質量控制具有重要意義?!兑焉鲜兄兴幩帉W變更研究技術指導原則(試行)》闡釋了中藥上市后變更研究的評價標準,鼓勵采用符合產品特點的新技術、新方法、新輔料,鼓勵持有人對已上市中藥開展研究,在對研究結果進行科學評估基礎上求證變更的必要性、科學性和合理性,以推動已上市中藥的改良與提升,促進中藥產業高質量發展[15、21]。

       

      3.6 符合中藥研發規律的階段性研究

       

      中藥藥學研究具有漸進性,且貫穿藥品全生命周期,因此需要不斷加強質量控制研究,完善全過程質量控制體系,推動產品質量不斷提升,以保證藥品安全、有效、質量可控。如何使新藥研究早日進入臨床試驗、盡快上市以滿足臨床需要,《中藥新藥研究各階段藥學研究技術指導原則(試行)》對此做了回答,明確了可以基于中藥特點、研發規律及不同研究階段的主要研究目的開展針對性研究,科學合理安排研究內容[13、22]。為了更好地促進藥物研發,還制定了《中藥新藥研究過程中溝通交流會的藥學資料要求(試行)》[14]。

       

      4 討論

       

      4.1 自藥品審評審批制度改革以來,在建立完善符合中醫藥特點的注冊分類和技術評價標準體系方面取得了初步的成果,頒布了一系列中藥藥學研究技術指導原則。這些指導原則的制修訂過程是包括學術界、產業界在內的整個中藥業界共同參與、凝聚共識的過程,體現了各界專家積極參與、奉獻智慧的精神。這些指導原則遵循了中醫藥理論、尊重傳統用藥經驗、遵循中藥研發規律,體現了質量源于設計、源頭控制、質量穩定均一等藥品研究的基本原則和要求,必將促進中藥研發、上市和中藥高質量發展。

       

      4.2 中藥藥學研究技術指導原則的立項、制修訂與中藥注冊分類、相關注冊管理政策緊密相關。2015 年開展藥品審評審批制度改革以來,國家藥品監督管理局藥品注冊管理司、藥品審評中心認真貫徹落實促創意見精神,改革完善中藥注冊分類和申報資料要求,開辟具有中醫藥特色的注冊申報路徑,鼓勵中藥傳承發展。國家藥品監督管理局于2020 年9 月28 日發布《中藥注冊分類及申報資料要求》,有力地促進了系列中藥藥學研究技術指導原則的發布與實施。同時這些技術指導原則的研究、討論及制修訂工作為研究中藥注冊特點、制定中藥注冊管理政策提供了堅實的科學基礎。

       

      4.3 現代科學技術發展日新月異,為中藥高質量發展、中藥產業的高速發展提供了無限可能和巨大空間。在構建完善中藥研究技術指導原則體系的過程中,要注意積極探索引入新工具、新方法、新技術、新標準。這些為制定科學可評價、符合中藥特點的中藥指導原則提供了科學工具和方法,同時也必將有力促進中藥研究、生產引入新技術、新方法、新工具,促進中藥發展。

       

      4.4 由于中藥具有成份復雜、有效成份不清楚、作用機制不明確以及多靶點作用等特點,中藥藥學研究和評價、質量控制一直是業界面臨的難題。尚需包括中藥學術界、產業界在內的中醫藥各界進一步積極參與、凝聚共識,研究中藥特點和中藥研發規律,完善中藥藥學研究技術指導原則體系,促進中藥研發、上市和中藥高質量發展。

       

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      來源:中國食品藥品監管雜志

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